明太祖洪武二十一年(1388年)，即欲修纂類書，商議「編輯經史百家之言為《類要》」，但未修成。明成祖即位後，為整理知識，令解縉等人修書。編撰宗旨：「凡書契以來經史子集百家之書，至於天文、地誌、陰陽、醫卜、僧道、技藝之言，備輯為一書，毋厭浩繁!」過程召集147人，首次成書於永樂二年(1404年)，初名《文獻集成》;明成祖過目後認為「所纂尚多未備」，不甚滿意。永樂三年(1405年)再命太子少傅姚廣孝、解縉、禮部尚書鄭賜監修以及劉季篪等人重修，動用朝野上下共2,169人編寫。組織設監修、總裁、副總裁、都總裁等職，負責各方面工作。蔣用文、趙同友各為正副總裁，陳濟為都總裁[1] ，參用南京文淵閣的全部藏書，永樂五年(1407年)定稿進呈，明成祖看了十分滿意，親自為序，並命名為《永樂大典》，清抄至永樂六年(1408年)冬天才正式成書。據《進永樂大典表》稱，全書繕寫成22,877卷，目錄60卷，成書11,095冊。
《永樂大典》修書過程中，對收錄書籍未做任何修改，採用兼收並取方式，保持書籍原始內容。但據專家表示，《永樂大典》有不少錯漏，並非如人所譽「不曾擅減片語」，謝保成即指出《永樂大典》卷一九六三七「目」字韻下「醫目」條引《林唐語》，原文出自《因話錄》卷六《羽部》，《永樂大典》隨意刪改此文的情況非常嚴重，連「善醫者沈師象」也訛作「喜醫者沉大師象」。
永樂年間修訂的《永樂大典》原書只有一部，現今存世的皆為嘉靖年間的抄本。明世宗十分喜歡《永樂大典》，經常隨身攜帶，翻閱查找驗方。嘉靖四十一年八月下令抄寫了一部。隆慶初告成，原本歸還南京。其正本貯文淵閣，副本別貯皇史宬。這套書到乾隆年間存有8,000冊，因此有人懷疑當時並未抄完。對於原書的去向一直是一個不解之謎，歷史學界有多種猜測。顧炎武《日知錄》斷定大典「全部皆佚」。另一個猜測是，原書已給嘉靖皇帝殉葬。嘉靖駕崩後沒有馬上入葬而是等了很久，當時抄本正在進行中，有人認為是在等抄寫工作結束。而最後嘉靖的抄本只有8,000冊，讓人懷疑可能是急於下葬而沒有抄完。若果真如此，嘉靖入葬的永陵經遙感探測已證實內部全部積水，那麼《永樂大典》的原書已經無法再讓後人看到了。
《永樂大典》在明代即有佚失。乾隆三十八年(1772年)，修《四庫全書》﹐發現《永樂大典》已遺失缺失2,422卷，約千餘冊。四庫館臣從《永樂大典》中輯出大量佚書，其中有385種收入《四庫全書》，以為「菁華已載，糟粕可捐，原(書)可置不復道」了。咸豐十年(1860年)，英法聯軍侵佔北京，翰林院遭劫掠，丟失大量《大典》。光緒元年(1875年)修繕翰林院建築時，清查《大典》不足5,000冊，《永樂大典》之所以迅速流失，主要是職員監守自盜，據說文廷式一人即曾盜走百餘冊《永樂大典》。[11] 光緒二十年(1894年)六月翁同龢入翰林院清查時僅剩800冊，現今尚存約400冊，810卷，不到原書的4%。光緒二十六年(1900年)翰林院被義和團的拳民焚燬，《永樂大典》損壞三百餘冊。光緒二十七年(1901)六月十一日，英使館交回《大典》330冊。不久又遭到監守者瓜分1912年翰林院所藏《大典》移交京師圖書館時，僅剩64冊。
現今中國國家圖書館珍藏161冊，另外美國國會圖書館還藏有40冊，英國各地包括英國圖書館、英國牛津大學圖書館、英國倫敦大學東方語言學校、英國劍橋大學等存有51冊，德國漢堡大學圖書館、德國科隆大學圖書館、德國柏林人種博物館等存有5冊，日本國會圖書館、日本東洋文庫、日本京都大學人文科學研究所、日本京都大學附屬圖書館、日本三理圖書館、日本靜培堂文庫、日本斯道文訓、日本大阪府立圖書館、日本武田長兵衛、日本石黑傳六、日本小川廣己和韓國舊京李王職文庫亦有搜集，台灣國立故宮博物院則存有62冊。