瞿佑生於明經世家，年少時即能詩，頗有詩名，諳熟典故。14歲時其父友人張彥復即興以雞為題，讓他賦詩。佑當即脫口吟道：「宋宗窗下對談高，五德名聲五彩毛;自是范張情義重，割烹何必用牛刀。」四句詩各自點出四個雞的典故，格律工整。張拍手稱絕，因此詩名遠揚。當時著名詩人楊維楨至錢塘，年方14歲的瞿佑見楊的《香奩八題》，即席奉和，俊語疊出，受到楊維楨的賞識，袖其稿而去。瞿佑與當地文人凌雲翰亦是忘年交。凌雲翰曾作詠梅詞《霜天曉角》、詠柳詞《柳梢春》各100首，號「梅柳爭春」，瞿佑一日之內全部作和，凌雲翰驚歎不已，呼瞿佑為「小友」。
洪武時期，由貢士薦授仁和訓導，歷任浙江臨安教諭、河南宜陽訓導，後升任周王府長史。永樂年間，因作詩獲罪，謫戍保安(今河北懷柔一帶)十年。洪熙元年(1425)英國公張輔奏請赦還，先在英國公家主持家塾三年，後官復原職，內閣辦事，後歸居故里，以著述度過餘年。宣德八年(1433)卒。
瞿佑多才多藝，卻一生流落不遇，抑鬱不得志。他的著作有《存齋詩集》、《聞史管見》《香台集》、《詠物詩》、《存齋遺稿》、《樂府遺音》、《歸田詩話》、《剪燈新話》、《樂全集》等20餘種。